Avances en tratamiento para la enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno cruel, hereditario, incurable, pero afortunadamente raro que provoca la degeneración progresiva de las células nerviosas en el cerebro. Fue nombrada así por el Dr. George Huntington, quien estudió medicina en la Universidad de Nueva York. Huntington se encontró por primera vez con pacientes con la enfermedad a los ocho años, mientras acompañaba a su padre y a su abuelo en sus rondas médicas. En 1872, cuando tenía solo 21 años, describió esta enfermedad de manera tan precisa y concisa que más tarde el trastorno fue nombrado en su honor.

Rareza de la enfermedad

La prevalencia es rara, ocurriendo sólo en tres a siete por cada 100,000 personas de ascendencia europea y aún menos en aquellos de ascendencia africana, japonesa y china. Las víctimas de la EH tienen una esperanza de vida de solo 10 a 25 años, pero pueden contraer la enfermedad antes de este tiempo o mucho más tarde.

En la actualidad, no existe cura para la EH, pero hay algunos tratamientos que pueden ayudar a aliviar ciertos síntomas, incluyendo la dificultad para concentrarse y los lapsos de memoria; la depresión; el tropezar y la torpeza; los movimientos involuntarios o inquietos de las extremidades y el cuerpo; los cambios de humor y de personalidad; los problemas para tragar, hablar y respirar; y la dificultad para moverse.

Ciertos fármacos, como la haloperidol, la tetrabenazina y la amantadina, pueden ayudar a controlar los movimientos inusuales causados por la EH, que tuvo una víctima famosa - el cantante de folk Woody Guthrie, quien murió en 1967.

El cerebro humano es un centro de control bien protegido. Su sistema de vasos sanguíneos está rodeado por una barrera celular densamente empaquetada que impide que la mayoría de las sustancias entren o salgan. Esta arquitectura fortificada protege al cerebro, pero también puede impedir que reciba ayuda cuando la necesita, por ejemplo, en el caso de una enfermedad neurodegenerativa.

El avance científico

En un nuevo estudio publicado en la revista EMBO Molecular Medicine bajo el título "Reducir la huntingtina mutante con pequeñas moléculas alivia los síntomas y la progresión de la enfermedad de Huntington", la profesora Rivka Dikstein del departamento de ciencias biomoleculares y su equipo identificaron dos pequeñas moléculas que logran penetrar la barrera hematoencefálica y reducir los niveles de una proteína defectuosa que causa la EH, la progresión de la enfermedad en modelos de ratón e incluso revirtieron algunos de sus síntomas.

En 2019, la Dra. Anat Bahat, investigadora en el laboratorio de Dikstein, descubrió un posible rayo de esperanza. Durante años, el laboratorio ha realizado investigaciones básicas sobre la proteína reguladora Spt5, la cual tiene muchos segmentos funcionales que ayudan a producir moléculas de ARN mensajero y es especialmente importante en la producción de proteínas involucradas en la inflamación. Bahat y sus colegas encontraron que varias moléculas pequeñas pueden inhibir ciertas funciones de Spt5 sin causar daño significativo a las otras funciones de la proteína. Los investigadores luego encontraron tres moléculas pequeñas que inhibían específicamente la expresión de la huntingtina mutante sin dañar la expresión de la huntingtina normal y otras proteínas vinculadas con la inflamación.

En el nuevo estudio, Bahat lideró un equipo que examinó 17 moléculas con estructuras químicas similares a las que se encontraron efectivas en el estudio anterior con la esperanza de identificar los inhibidores más efectivos de la expresión de la huntingtina mutante. Usando cultivos celulares de un modelo de ratón para la enfermedad de Huntington (EH), los investigadores identificaron las dos moléculas más efectivas. Luego probaron las nuevas moléculas en cultivos celulares de pacientes humanos con distintos grados de defecto genético y, en cada caso, identificaron una disminución significativa en la cantidad de la proteína mutante. Al mismo tiempo, no hubo disminución en la expresión de la proteína no mutante – evidencia de que las nuevas moléculas estaban haciendo su trabajo con gran precisión.

Probando el caso

La siguiente etapa del estudio consistió en probar las dos moléculas seleccionadas en ratones genéticamente modificados que expresaban una versión completamente humana del gen mutante de la huntingtina. Para comenzar, los ratones fueron tratados durante el transcurso de un mes cuando ya eran ancianos y mostraban signos claros de la enfermedad a través de una infusión administrada directamente en la parte dañada del cerebro. El tratamiento redujo la expresión de la copia mutante del gen e incrementó la proporción de las proteínas saludables relevantes en la zona dañada del cerebro.

El tratamiento también logró aliviar algunos de los daños causados por la EH. Incrementó la expresión de dos genes que generalmente se dañan a medida que la enfermedad progresa: uno es un factor de crecimiento vital para la supervivencia de las células nerviosas y el otro pertenece a las mitocondrias. "Aunque el modelo de ratón envejecido simulaba la enfermedad en una etapa avanzada," explicó Bahat, "el tratamiento tuvo éxito en retroceder el reloj hasta cierto punto. En estudios de comportamiento, observamos niveles reducidos de ansiedad y mejoras en el equilibrio y la coordinación en los ratones tratados."

Administrar una infusión directamente en el área dañada del cerebro exige un procedimiento quirúrgico complejo que es tanto arriesgado como doloroso para los pacientes. Por ello, los investigadores buscaron establecer si el medicamento sería efectivo si se administrara en forma de píldora o mediante una inyección subcutánea. Estaban emocionados de descubrir que estos métodos alternativos también eran exitosos en reducir los niveles de huntingtina mutante en los cerebros de los ratones y que las moléculas lograban completar el largo viaje desde la boca o la piel hasta el cerebro sin sufrir cambios significativos. Sus características les permiten cruzar la barrera hematoencefálica y entrar directamente en la zona enferma una vez que llegan a su destino.

El futuro del estudio y tratamiento

Una de estas pequeñas moléculas demostró un efecto curativo a dosis especialmente bajas – una propiedad importante para un medicamento diseñado para uso humano. Sin embargo, su desventaja era que tenía efecto en más de 1,000 otros genes. La segunda molécula requería dosis más altas pero demostró ser un arma relativamente dirigida: reducía la expresión del gen mutante sin causar efectos secundarios ni cambios generalizados en otros genes.

En la última parte del estudio, los investigadores examinaron los efectos del tratamiento cuando se administró por vía oral durante el curso de dos meses, en la etapa inicial cuando los primeros signos de la enfermedad apenas comenzaban a aparecer. Todos los ratones enfermos mostraron niveles elevados de ansiedad antes del inicio del experimento, pero para aquellos que recibieron el tratamiento, la ansiedad volvió a niveles normales. Con el tiempo, la pérdida de equilibrio y la hiperactividad de los ratones enfermos en el grupo de control empeoraron, mientras que los tratados tuvieron daños menos sustanciales en su equilibrio y no experimentaron hiperactividad. Estos hallazgos, junto con otras pruebas, indicaron que los nuevos fármacos retrasan el progreso de la enfermedad cuando se administran en una etapa temprana.

"Nos encantó descubrir que las moléculas pequeñas lograron llegar al cerebro sin sufrir cambios o desintegrarse en el camino", concluyó Dikstein. “Mientras que otros tratamientos experimentales requieren cirugías cerebrales o espinales repetidas, estas moléculas, administradas oralmente o por medio de una inyección, podrían allanar el camino para un tratamiento efectivo y seguro de la EH. En los últimos años, se ha vuelto claro que una cierta función de las proteínas reguladoras grandes puede ser dirigida con precisión utilizando moléculas diminutas sin dañar el funcionamiento general de estas proteínas. Esta comprensión podría sentar las bases para nuevos tratamientos para una variedad de enfermedades."