Nuevo descubrimiento del Instituto Weizmann sobre trastornos pituitarios

Una observación inesperada ha llevado a los investigadores del Instituto Weizmann de Ciencia en Rehovot a cuestionar una doctrina de hace 200 años sobre los orígenes embrionarios de la glándula pituitaria en la base del cerebro. Su estudio desafía un viejo dogma sobre los orígenes embrionarios de la glándula y podría conducir a nuevas ideas sobre la deficiencia de hormona del crecimiento y otros trastornos de la hipófisis.

Este órgano del tamaño de un guisante, también conocido como hipófisis, desempeña un papel central en el mantenimiento del metabolismo del cuerpo. Interfiriendo entre el cerebro y la sangre, se puede describir como el centro de control del sistema endocrino que libera hormonas al torrente sanguíneo.

Los hallazgos del nuevo estudio, realizado en el laboratorio del profesor Gil Levkowitz en los departamentos de biología celular molecular y neurociencia molecular del instituto, podrían mejorar nuestra comprensión de la interacción entre las diferentes células en la hipófisis y arrojar nueva luz sobre los trastornos de la glándula.

La estructura de la glándula pituitaria, que contiene dos lóbulos separados que sirven diferentes funciones fisiológicas, ha sido altamente conservada a lo largo de la evolución: las glándulas pituitarias de los peces, ratones y humanos son muy similares. Durante muchos años, los investigadores se interesaron mucho en una pregunta fundamental: ¿De dónde provienen los dos lóbulos durante el desarrollo embrionario?

El embrión temprano consiste en tres capas celulares primarias de las cuales finalmente se origina todo el cuerpo: el endodermo (la capa interna), el mesodermo (capa media) y el ectodermo (capa externa). Hasta ahora, la opinión generalmente aceptada era que las células que componen cada uno de los dos lóbulos de la pituitaria se originaban en subdivisiones embrionarias separadas del ectodermo.

Se pensaba que el lóbulo frontal, o anterior, que libera seis hormonas principales, incluyendo las hormonas estimulantes de la tiroides y del crecimiento, se originaba únicamente a partir de la capa de tejido exterior del embrión temprano, el ectodermo oral. Se pensaba que el lóbulo posterior, que libera dos hormonas principales derivadas del cerebro: la oxitocina, un regulador de la reproducción y el comportamiento, y la vasopresina, que controla varios aspectos del equilibrio de los fluidos corporales, se originaba a partir del ectodermo neural, un tejido que eventualmente también forma el sistema nervioso.

Progresión de la investigación en salud a lo largo de los años

Esta subdivisión fue introducida por primera vez en 1838 por Martin Rathke, un destacado embriólogo alemán, y recibió apoyo de estudios posteriores. "Pero nuestro hallazgo contradecía la creencia en orígenes separados para las dos partes de la glándula pituitaria, ofreciendo la evidencia irrefutable que faltaba", afirmaron los investigadores de Weizmann.

Cuando la estudiante de doctorado Qiyu Chen decidió revisitar la teoría de Rathke sobre el origen de la glándula pituitaria, notó algo contrario a las expectativas. Aprovechando nuevas metodologías genéticas e de imágenes que no estaban disponibles para investigadores anteriores, Chen pudo marcar diferentes células en el tejido ectodérmico de un embrión de pez cebra y rastrear visualmente qué sucedía con las progenies de estas células a medida que el embrión asumía su forma madura y se formaba la glándula pituitaria. De acuerdo con el dogma prevalente, esperaba que el lóbulo frontal de la glándula pituitaria del pez solo contuviera células con etiquetas genéticas del ectodermo oral del embrión temprano, y el lóbulo posterior, del ectodermo neural del embrión. En cambio, descubrió que algunas de las células en el lóbulo frontal eran descendientes del ectodermo neural del embrión.

"Este hallazgo contradecía la idea de que las dos partes de la glándula pituitaria tienen orígenes completamente separados", dice Levkowitz. "Había habido indicios en investigaciones realizadas por otros científicos de que estos orígenes podrían estar mezclados, pero antes de nuestro estudio, nadie había presentado pruebas contundentes".

La prueba contundente proporcionada por el equipo de Levkowitz consistió en células pertenecientes a un tipo específico que se iluminaban en el lóbulo pituitario "equivocado". Los investigadores pudieron revelarlas combinando los estudios de trazado genético de Chen en el embrión en desarrollo con transcriptómica a nivel de célula única, una técnica avanzada que aplicaron en colaboración con el laboratorio del profesor Ido Amit del departamento de inmunología de sistemas de Weizmann. Los científicos pudieron así desentrañar la composición molecular precisa de las células individuales y seguir su desarrollo.

Luego descubrieron que se había realizado un hallazgo similar e inédito sobre los orígenes mixtos de las células del lóbulo pituitario en ratones en el Instituto Francis Crick de Londres. La investigadora principal de ese estudio, la Dra. Karine Rizzoti, estaba etiquetando células en el ectodermo neuronal de embriones de ratón. Cuando descubrió más tarde que los descendientes de algunas de esas células se detectaban en el lóbulo frontal de la pituitaria del ratón, inicialmente mostró escepticismo ante sus resultados. "Compartimos con ella que habíamos hecho observaciones similares utilizando peces", dijo Levkowitz, quien invitó a Rizzoti a colaborar con su equipo en este proyecto. "Decidimos unir fuerzas para presentar un caso más sólido, con dos especies", explicó.

Al identificar las firmas moleculares exactas de los principales tipos celulares en la hipófisis, el proyecto también llevó a un descubrimiento adicional: la interacción desconocida previamente entre diferentes células pertenecientes a las partes frontal y posterior de la glándula. Los investigadores descubrieron que ciertas células en el lóbulo posterior, llamadas pituicitos, influyen en el desarrollo de células productoras de hormonas en el lóbulo frontal. Los pituicitos, un subtipo de las astrocitos -células en forma de estrella del sistema nervioso- se sabía que facilitaban la liberación de las hormonas oxitocina y vasopresina desde el lóbulo posterior de la hipófisis. "Nuestro descubrimiento fue una sorpresa, además de su función previamente conocida, los pituicitos desempeñan un papel en el desarrollo de la hipófisis frontal", recordó Chen.

"Sabemos mucho sobre la anatomía de la glándula pituitaria, pero aún queda mucho por aprender sobre su composición genética", agregó Levkowitz. "Comprender esta composición en diferentes células, cómo se produce en el desarrollo embrionario temprano y cómo los diferentes tipos de células se afectan mutuamente, puede ayudarnos a entender qué sale mal en diversas enfermedades que involucran a la hipófisis. Estas incluyen cáncer y ciertas enfermedades de la infancia, como la deficiencia congénita de la hormona del crecimiento. De hecho, esta deficiencia ocurre debido a mutaciones en un gen que afecta la decisión de las células ectodérmicas embrionarias tempranas de convertirse en células productoras de hormonas del lóbulo frontal de la hipófisis".

Levkowitz señaló que en su mayor parte, el dogma con respecto a los orígenes separados de los dos lóbulos de la pituitaria todavía es correcto. "Pero nuestro descubrimiento de que una pequeña proporción de células productoras de hormonas en el lóbulo frontal se originan en una parte diferente del tejido embrionario de lo que se pensaba anteriormente, podría abrir nuevas formas de explorar disfunciones de la pituitaria".

Explica Chen: "Por ejemplo, supongamos que tienes 100 células de hormona del crecimiento: se creía comúnmente que 95 provienen del ectodermo oral, pero ahora resulta, sorprendentemente, que cinco de ellas tienen un origen neural. Todas las 100 células liberan la misma hormona, pero quizás lo hacen en respuesta a diferentes demandas fisiológicas. Aprender la naturaleza exacta de estas señales podría conducir en el futuro a mejores formas de corregir la deficiencia hormonal, al dirigirse a células específicas de la pituitaria y evitar efectos no deseados en las funciones endocrinas vitales de la pituitaria".